日前，國家藥監(jiān)局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心公布了《重組膠原蛋白創(chuàng)面敷料注冊審查指導(dǎo)原則》、《重組人源化膠原蛋白原材料評價指導(dǎo)原則》（以下簡稱《評價原則》）2項醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊審查指導(dǎo)原則，以進一步規(guī)范重組膠原蛋白創(chuàng)面敷料等醫(yī)療器械的管理。

“重組人源化膠原蛋白終于有了統(tǒng)一的評價方法和標準，市場正規(guī)化的發(fā)展指日可待。”有資深行業(yè)人士如是表示。

重組人源化膠原蛋白有了評價標準！

近年來，重組膠原蛋白作為一種由合成生物技術(shù)所制成的新型生物材料，因在醫(yī)美、醫(yī)療器械等領(lǐng)域擁有良好的應(yīng)用場景，而備受化妝品行業(yè)、資本市場、消費者的關(guān)注。據(jù)數(shù)據(jù)顯示，2022年中國重組膠原蛋白市場規(guī)模為185億元，同比增長71.3%，預(yù)計到2027年重組膠原蛋白市場規(guī)模將達到1083億元。分產(chǎn)品看，2022年功效性護膚品占重組膠原蛋白市場規(guī)模的43%，醫(yī)用敷料占44%，預(yù)計2023年中重組膠原蛋白功效性護膚品將反超醫(yī)用敷料達到142.5億元。

隨著市場的火熱，入局重組膠原蛋白的企業(yè)日漸增多，也出現(xiàn)了如產(chǎn)品命名混亂、功效虛假宣傳等亂象。有不少從業(yè)者曾公開呼吁相關(guān)部門盡早介入，持續(xù)更新行業(yè)標準，從而更好地規(guī)范重組膠原蛋白行業(yè)的發(fā)展。

截自國家藥監(jiān)局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心

為了確保重組人源化膠原蛋白原材料質(zhì)量可控，國家藥監(jiān)局在近日出臺的《評價原則》中表示，“重組人源化膠原蛋白應(yīng)參考相關(guān)行業(yè)標準進行必要的分析?！?/span>

具體來講，《評價原則》指出，企業(yè)可采用不同的分析方法對材料的分子量、等電點、氨基酸序列、各種翻譯后修飾（如脫酰胺化、氧化、糖譜/糖基化修飾、脯氨酸羥基化等）進行充分鑒定，并進行適當(dāng)?shù)臋z測，提供相應(yīng)的檢測報告，以確認終產(chǎn)物具有擬宣稱的原材料構(gòu)象、聚集狀態(tài)、降解狀態(tài)及膠原蛋白高級結(jié)構(gòu)。

有頭部重組膠原蛋白企業(yè)研發(fā)負責(zé)人曾告訴青眼，在重組人源化膠原蛋白研究過程中，企業(yè)面臨的主要挑戰(zhàn)是如何形成正確的“三螺旋”結(jié)構(gòu)。而青眼了解到，目前三螺旋結(jié)構(gòu)的重組膠原蛋白在技術(shù)上還很難實現(xiàn)量產(chǎn)，部分企業(yè)聲稱其使用的產(chǎn)品具有三螺旋結(jié)構(gòu)，但無法拿出理論依據(jù)和證明，存在虛假宣傳的風(fēng)險。

值得一提的是，《評價原則》詳細解析了重組人源化膠原蛋白三螺旋結(jié)構(gòu)分析的方式?！对u價原則》指出，企業(yè)“可采用圓二色譜在特定常規(guī)試驗條件下的檢測重組人源化膠原蛋白的CD光譜特征。同時，還可采用X射線晶體學(xué)技術(shù)或冷凍電鏡技術(shù)在原子結(jié)構(gòu)水平考證膠原蛋白材料或其包含的特定氨基酸序列的三螺旋結(jié)構(gòu)特性，計算有結(jié)構(gòu)信息的序列占整個蛋白序列的百分比……”

截自《重組人源化膠原蛋白原材料評價指導(dǎo)原則》

此外，《評價原則》還指出，重組人源化膠原蛋白在涉及生物學(xué)功能評價時，企業(yè)可通過評價細胞-膠原蛋白相互作用來評價重組人源化膠原蛋白的生物學(xué)功能，對細胞增殖、分化、黏附性、遷移或移行進行檢測。

而在重組人源化膠原蛋白作為制備醫(yī)療器械產(chǎn)品的原材料時，《評價原則》表示，企業(yè)需要對致敏性、皮膚刺激性、材料介導(dǎo)的致熱性等風(fēng)險進行判定；若重組人源化膠原蛋白生產(chǎn)過程中間體涉及到貯存，則需開展相應(yīng)的穩(wěn)定性研究。在研究中，還需對能夠反映質(zhì)量變化的敏感特征進行研究，如含量、完整性、純度、微生物安全性和生物學(xué)特性等。

值得一提的是，《評價原則》還強調(diào)，該文件是對醫(yī)療器械用重組人源化膠原蛋白原材料的一般要求，適用于人膠原蛋白的所有型別。

但重組人源化膠原蛋白僅是重組膠原蛋白的一類，材料特性并不能完全決定最終產(chǎn)品的安全性和有效性。因此，《評價原則》的內(nèi)容不直接涉及重組人源化膠原蛋白原材料制成的醫(yī)療器械終產(chǎn)品的安全性或有效性評價。

總的來看，除了對不同結(jié)構(gòu)的重組人源化膠原蛋白提出鑒定方法和檢測手段外，《評價原則》同樣對該原料的純度判定、含量檢測、雜質(zhì)/污染物和添加劑、熱穩(wěn)定性等理化指標提出了相應(yīng)的檢測方法。且規(guī)定企業(yè)需要不同的預(yù)期用途及使用部位、不同生產(chǎn)工藝、預(yù)期使用效果和最終醫(yī)療器械的狀態(tài)，選擇適用的指標。

終止命名混亂、虛假宣傳亂象

而與《評價原則》同步發(fā)布的，還有《重組膠原蛋白創(chuàng)面敷料注冊審查指導(dǎo)原則》（以下簡稱《注冊審查原則》）。

青眼發(fā)現(xiàn)，不同于《評價原則》的普適性，《注冊審查原則》的適用范圍更加聚焦，主要是針對第二類醫(yī)療器械管理的重組膠原蛋白創(chuàng)面敷料，其結(jié)構(gòu)組成中含有重組膠原蛋白成分（不包括動物組織提取的膠原蛋白成分），用于非慢性創(chuàng)面及其周圍皮膚的護理。

具體而言，《注冊審查原則》列出了第二類醫(yī)療器械管理的重組膠原蛋白創(chuàng)面敷料注冊審查的要點，主要包括對產(chǎn)品名稱、管理類別/分類編碼、注冊單元劃分的原則和實例、結(jié)構(gòu)及組成、產(chǎn)品技術(shù)要求等信息進行規(guī)范化管理。

比如，《注冊審查原則》著重指出，產(chǎn)品名稱應(yīng)符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》等相關(guān)法規(guī)、規(guī)范性文件的要求。產(chǎn)品名稱的材料部分統(tǒng)一為“重組膠原蛋白”，如重組膠原蛋白凝膠敷料、重組膠原蛋白創(chuàng)面敷貼等。除非有充分資料證明重組膠原蛋白原材料的結(jié)構(gòu)特征等能夠給申報產(chǎn)品功能帶來額外獲益，產(chǎn)品名稱不區(qū)分具體材料特征。

《注冊審查原則》同時強調(diào)，產(chǎn)品所含成分可能涉及很多種類，但所含成分不應(yīng)具有藥理學(xué)作用，不可被人體吸收。產(chǎn)品結(jié)構(gòu)及組成原則上不體現(xiàn)重組膠原蛋白原材料的結(jié)構(gòu)特征、氨基酸序列等相關(guān)信息（除非有充分資料證明重組膠原蛋白原材料的結(jié)構(gòu)特征等能夠給申報產(chǎn)品功能帶來額外獲益）。

確如上文所言，命名混亂、混淆結(jié)構(gòu)特征的虛假宣傳是當(dāng)前重組膠原蛋白市場的兩大亂象。而《注冊審查指導(dǎo)原則》頒布，將上述亂象作為審查重點，并提供了針對性的解決方案，這無不體現(xiàn)出國家層面對重組膠原蛋白市場的高度關(guān)注。

重組膠原蛋白市場或迎變局

針對此次國家藥監(jiān)局發(fā)布的2項醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊審查指導(dǎo)原則，有資深行業(yè)人士認為，“以錦波生物、巨子生物等為代表的頭部重組膠原蛋白企業(yè)必然會積極響應(yīng)。從他們的業(yè)務(wù)布局看，這不僅會影響到醫(yī)療器械領(lǐng)域，后續(xù)對重組膠原蛋白化妝品的配方、工藝研究的影響也是必然的?！?/span>

事實上，這并非國家藥監(jiān)局首次發(fā)布重組膠原蛋白的指導(dǎo)規(guī)范。

比如為解決行業(yè)存在的不規(guī)范用語現(xiàn)象，2021年，國家藥監(jiān)局就發(fā)布了《重組膠原蛋白生物材料命名指導(dǎo)原則》。據(jù)規(guī)定內(nèi)容，重組膠原蛋白生物材料名稱應(yīng)由A和B兩部分構(gòu)成，應(yīng)分別在A和B項下選擇一個與之吻合的術(shù)語作為核心詞（A+B），核心詞不可缺省。

其中，A項核心詞只有3個，包括“重組人膠原蛋白”“重組人源化膠原蛋白”“重組類膠原蛋白”。“類人膠原蛋白”名稱不在其列。B項核心詞包括：溶液、凍干粉、凝膠、海綿、纖維、其他。

截自《重組膠原蛋白生物材料命名指導(dǎo)原則》

2022年8月，YY/T 1849-2022《重組膠原蛋白》行業(yè)標準正式實施，規(guī)定了重組膠原蛋白的質(zhì)量控制要求、檢測指標及其檢測方法等，適用于作為醫(yī)療器械原材料的重組膠原蛋白的質(zhì)量控制。據(jù)悉，這也是國家首次針對重組膠原蛋白在醫(yī)藥領(lǐng)域出臺的行業(yè)標準。

不可否認的是，行業(yè)最新標準發(fā)布將拉開不同技術(shù)層級的原料布局，“兩個指導(dǎo)原則的發(fā)布，意味著重組膠原蛋白、重組人源化膠原蛋白有了統(tǒng)一的審查、評價標準，這對行業(yè)的規(guī)范化發(fā)展有著重要的意義。隨著標準的統(tǒng)一，重組膠原蛋白產(chǎn)業(yè)格局必將迎來新的變化。”今日，不少行業(yè)人士如是向青眼感嘆道。

可以看到，從對重組膠原蛋白生物材料的命名、行業(yè)標準的建立，再到重組人源化膠原蛋白評價指導(dǎo)原則和重組膠原蛋白創(chuàng)面敷料注冊審查指導(dǎo)原則的頒布，國家層面對重組膠原蛋白市場的監(jiān)管正從全面規(guī)范走到精細化管理。而這，也是一個新興領(lǐng)域從爆發(fā)式增長到高質(zhì)量、規(guī)范化發(fā)展的必由之路。